MPS

编辑词条

 

　　黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组溶酶体累积病，是由于溶酶体水解酶缺陷，造成酸性黏多糖（葡糖氨基聚糖）降解受阻黏多糖在体内积聚而引起一系列临床症状。将黏多糖贮积症分为7大类型，每一型又分为2～4个亚型其中黏多糖贮积症ⅠⅣ型最为常见且较具特征性，而尤以Ⅰ型最典型，为黏多糖贮积症的原型。根据病史临床表现、实验室检查和X线、CT磁共振、B超、产前检查等手段可确诊。本症缺乏彻底根治的方法。最有希望治疗黏多糖增多症的方法是特异性的酶替代治疗及基因治疗，二者可改善患者的临床表现以及生存情况。

中文名 黏多糖贮积症

外文名 MPS

出现 1972年

意义 一组溶酶体累积病

表现 酸性黏多糖

方法 缺乏彻底根治

目

录

1细胞系统

2粘多糖病

概述

病因

发病机制

病理改变

临床表现

主要特征

诊断

科学诊断

治疗

预后

参考文献

3营销服务

4生产环保

5生产计划

6经济学

7早孕处理

8芯源系统

公司简介

主要产品

9肌筋膜疼痛综合征

10文印管理服务

1 细胞系统

1972年，van Furth建议把单核细胞和由其分化而来的具有吞噬功能的细胞称为单核吞噬细胞（mononuclear phagocytics system,MPS）包括单核细胞、结缔组织和淋巴组织的巨噬细胞、骨组织的破骨细胞、神经组织的小胶质细胞、肝巨噬细胞和肺巨噬细胞等，是体内具有最活跃生物学活性的细胞类型之一。

 

2 粘多糖病

概述

 

陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》

 

多发性骨发育障碍粘多糖病是一组由于溶酶体酶缺陷造成的酸性粘多糖分子(氨基葡聚糖，glycosaminoglycan)不能降解，使组织中大量粘多糖沉积和尿中粘多糖排泄增加而导致的疾病。粘多糖是含氮的多糖，是构成细胞间结缔组织的主要成分，也广泛存在于哺乳动物各种细胞内。重要的粘多糖有硫酸皮肤素(DS)、硫酸类肝素(HS)、硫酸角质素(KS)、硫酸软骨素(CS)和透明质酸(HA)等，前三种与本组疾病关系密切。这些粘多糖的降解必须在溶酶体中进行，已知有10种酶参与其降解过程，其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链的分解障碍而积聚体内，引起细胞结构异常和功能异常。粘多糖在各系统器官内累积即导致这些器官的病理改变和临床症状。根据临床表现和酶缺陷，MPS可以分为Ⅰ～Ⅶ等6型，其中Ⅰ型分为工H型、ⅠS型，Ⅴ型已改称ⅠH/S型。除Ⅱ型为性连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病。如同其他溶酶体累积病一样，各型MPS大多在1周岁左右发病，病程都是进行性的，并且累及多个系统，有着类似的临床症状，但各型的病情轻重不一，且有各自的特征，其中以ⅠH型最典型，预后最差，患儿常在10岁以前死亡；ⅠS型病情最轻。

 

杨锡强：《儿科学·第六版》

 

刀豆蛋白A粘多糖病是由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织内沉积而引起的不完全相同的一组疾病。多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。粘多糖实名为氨基葡聚糖(glucosaminoglycan)，是骨基质和结缔组织细胞内的主要成分，它是由糖醛酸和N-乙酰己糖胺或其硫酸酯组成的双糖单位的重复序列大分子，是多阴离子多聚体的糖胺多糖，其中的主要成分有硫酸皮肤素(dermatin sulfate，DS)、硫酸类肝素(heparan sulfate，HS)、硫酸角质素(keratan sulfate，KS)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate，CS)和透明质酸(hyaluronic acid，HA)等。这些多糖的降解必须在溶酶体中进行，已知有10种溶酶体糖苷酶、硫酸酯酶和乙酰转移酶参与其降解过程，任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链的分解障碍而积聚体内，并自尿中排出。根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为Ⅰ～Ⅶ等6型，其中Ⅴ型已改称为ⅠH/S型，每型又有若干亚型，各型MPS的特征如下，以Ⅰ型为多见，临床表现亦最典型。除Ⅱ型为Ⅹ-连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。

病因

 

（一）此类疾病除Ⅱ型为性联隐性遗传外，均为常染色体隐性遗传。

 

（二）粘多糖代谢病Ⅰ型又称Hurler综合征，为常染色体隐性遗传病，由α-左旋艾杜糖醛酸酶缺陷所致。

 

（三）粘多糖代谢病Ⅳ型：又称Morguio-Brailsford综合征，为一种常染色体隐性遗传病，因N-乙酰胺基半乳糖6-硫酸酯酶缺陷不能参与粘多糖分解而致病。

 

发病机制

 

除MPSⅡ型呈X连锁隐性遗传外，其余各型的遗传方式均为常染色体隐性遗传有缺陷的基因定位于常染色体上，且只有纯合子基因型才会发病在父母均为杂合子的子女中其基因突变与正常的几率均为25%，其余50%均为杂合子基因携带者由于MPSⅡ型的缺陷基因位于性染色体X上因此只有男性才患病，女性均为基因携带者，子代中男性患病以及女性成为携带者的几率各为50%

 

已证实的基因突变种类繁多，且不同人群之间的差异较大。

X染色体黏多糖包括4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸软骨素、硫酸类肝素、硫酸角质素、肝素及透明质酸等成分，为角膜、软骨骨骼、皮肤、筋膜、心瓣膜和血管结缔组织的结构成分。MPSⅠ型的α-艾杜糖醛酸酶缺乏、MPSⅡ型的艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏以及MPSⅦ型的β-葡萄糖醛酸酶缺乏，均导致硫酸软骨素和硫酸类肝素的降解受阻。MPSⅢ型的各种酶缺乏均可引起硫酸类肝素的降解障碍。MPSⅣ型的β-半乳糖苷酶缺乏主要影响硫酸角质素的降解。MPSⅥ型的酰基硫酸酯酶B缺乏主要使硫酸软骨素的降解受阻。不能降解的各种黏多糖成分在体内大量积蓄，并沉积于上述各组织中，引起器官损害及功能障碍。同时，过多的黏多糖可从尿液中不断排出。

 

病理改变

 

粘多糖在纤维细胞内沉积，染色成为气球样细胞，称为Hurler细胞，存在于肝、脾、淋巴组织的网状细胞中，在软骨细胞和成骨细胞，中枢神经系统和周围神经节，视网膜细胞和角膜细胞中也均有类似的物质堆积。在心内膜沉积形成斑状增厚，主动脉，肺动脉、冠状动脉和脑、肾、肝、脾和四肢的动脉壁均有沉积。[1]

 

临床表现

 

大多数患儿出生时正常，1岁以内的生长与发育亦基本正常。发病年龄因黏多糖增多症的类型不同而各有差异。初发症状多为耳部感染、流涕和感冒等。

 

病变图虽然各型黏多糖增多症的病程进展与病情严重程度差异较大，但患儿在临床表现方面具有某些共同的特征如：身材矮小特殊面容及骨骼系统异常等。多数患儿都有关节改变和活动受限。多器官受累见于所有的患儿。部分患儿有角膜混浊，并可因此而导致视力障碍甚至失明。肝脾肿大以及心血管受累较为常见。部分患儿可有智力发育进行性迟缓，脐疝和腹股沟疝，生长缓慢，脑积水，皮肤增厚，毛发增多，慢性流涕耳部反复感染，并可致听力损害等。各型黏多糖贮积症的特征。

 

1。黏多糖贮积症Ⅰ型虽然黏多糖贮积症Ⅰ有3种亚型但均为同一种酶缺乏，只是酶缺乏的程度不同而已。其中以Hurler综合征较常见，临床表现最为严重，Scheie综合征的症状出现时间较晚，病情最轻，而Hurler-Scheie综合征则介于二者之间。

一般出生时表现正常。6个月～1岁后患儿逐渐出现生长缓慢，表情淡漠，反应迟钝，智力低下语言幼稚甚至白痴。大头，前额突出呈舟状，眼距增宽，鼻梁塌陷或扁平，鼻孔增大，唇厚并外翻，张口，舌大且常伸于口外，牙齿小且无光泽齿列稀疏不齐角膜混浊常见，严重者可致失明。常发生中耳炎，并导致听力下降甚至耳聋。心瓣膜及腱索受累可引起心脏增大与心功能不全。支气管软骨病变可致呼吸道狭窄容易并发感染。腹部膨隆，肝脾肿大，多有腹股沟疝或脐疝，可有腹泻或便秘。毛发浓密、粗黑。短颈，耸肩，四肢及躯干短小，脊柱后凸，呈弓形驼背。多数关节呈屈曲状强直活动受限，常有膝踝外翻和扁平足等畸形掌、指粗短可出现腕管综合征。Hurler综合征患者常于儿童期死亡，Scheie综合征及Hurler-Scheie综合征可存活至成年。

 

骨骼畸形2．黏多糖贮积症Ⅱ型较为少见。根据病情的轻重分为A、B2种亚型，其中A型的病情较重。患者全部为男性，多于2～6岁起病。

 

临床表现与Hurler综合征相似，但出现时间较晚，进展较缓慢智力低下与身材矮小不如Hurler综合征严重。病情严重者从幼儿期开始即有色素性视网膜炎和视盘水肿，但无角膜混浊。听力呈进行性损害，最终发展为耳聋。骨骼畸形较轻微。心脏受累较常见，主要表现为心瓣膜病变、冠心病和充血性心力衰竭多数有阻塞性呼吸暂停综合征，肝脾肿大，腹泻或便秘。患者常于15岁前死亡B型患者病情较轻，有的听力和角膜可均正常亦无骨骼畸形。

3．黏多糖贮积症Ⅲ型临床上极为少见虽然本型可有4种不同的酶缺乏但其临床表现非常相似，主要为进行性的智力减退，其中以黏多糖贮积症ⅢA型的临床进展较快。一般4～5岁以前智力正常其后逐渐出现反应迟钝，智力低下，呈进行性加重。严重者2～3岁即可有智力低下。多有毛发增多。其他方面的改变如特殊面容、身材矮小及骨骼畸形等均不严重甚至可以基本正常。通常有听力损害但无角膜混浊。一般不累及心脏。无腹外疝肝脾可有轻度肿大。身材稍矮或基本正常，极少数可表现为身材矮小。可有关节活动受限甚至有关节强直，手及其他关节可有屈曲畸形。

 

4．黏多糖贮积症Ⅳ型突出的表现为生长迟缓，一般成年后身高不超过160cm。面容及智力正常学步较晚行走时步态蹒跚不稳。短颈、耸肩。出牙时间较晚，牙列不整齐，牙齿缺乏光泽。角膜混浊可早在儿童期开始出现。听力呈进行性损害。常无心脏受累。肝脾轻度肿大无腹外疝骨骼畸形包括鸡胸、驼背、膝外翻、扁平足及关节屈曲挛缩等畸形，并有明显关节松弛，但无关节强直。可发生颈椎半脱位，引起脊髓压迫症状。多数患者可存活20～30岁。

 

5．黏多糖贮积症Ⅴ型现认为该型即为黏多糖贮积症Ⅰ型的Seheie型，与Hrular综合征不同之处表现为无严重的角膜混浊，且混浊为周边性，患者智力正常，身材正常或稍矮，寿命基本正常，但有多毛关节强直。背柱、头颅X线示仅有轻微改变。

 

6．黏多糖贮积症Ⅵ型极为罕见。临床表现与黏多糖贮积症Ⅰ型相似，但患者的智力正常。一般从2～3岁开始出现生长迟缓。颅骨缝闭合较早，可出现脑积水，并引起颅高压症状和痉挛性偏瘫。角膜混浊出现较早，有进行性听力损害严重者有失明和耳聋心脏瓣膜病变肝脾肿大及腹股沟疝等均较为常见。骨骼畸形亦类似于MPSⅠ型但相对较轻，通常上肢长骨受累较下肢严重。关节活动明显受限。可有轻度关节强直。多数患者寿命不超过10岁。

 

7．黏多糖贮积症Ⅶ型极罕见。特殊面容在出生后不久即开始逐渐出现。一般智力正常角膜混浊及听力损害较常见。多有肝脾肿大，通常不累及心脏，无腹外疝。上肢较短，骨骼发育不良可有鸡胸、膝外翻等骨骼畸形。

 

主要特征

 

杨锡强：《儿科学·第六版》

 

各型粘多糖病的主要特征：

 

（一）Ⅰ型：

 

1．型别：ⅠH(Hurler)、ⅠS(Scheia)、ⅠH/S(Hurler/Scheie)：

 

2．酶缺陷(基因座位)：α-L-艾杜糖醛酸苷酶(4p16，3)；

 

3．尿排糖多糖成分：DS，HS；

 

4．临床表现：生长落后，智能落后，肝脾大，骨关节畸形，心血管病变，头大，面容丑陋，角膜白斑，耳聋，多发骨发育不良(如脊椎椎体为杵状、鸟嘴状，肋骨成浆形，如飘带状等)，病情以ⅠH最重，ⅠS最轻，ⅠH/ⅠS为中间型；

 

（二）Ⅱ型(Hunter)：

 

1．型别：ⅡA(重型)、ⅡB(轻型)：

 

2．酶缺陷(基因座位)：硫酸艾杆糖硫酸酯酶(Xq27-q28)；

 

3．尿排糖多糖成分：DS，HS；

 

4．临床表现：生长落后，智能落后，面容丑陋，关节强直，多发骨发育不良较ⅠH轻，ⅡB型较ⅡA型为轻；

 

（三）Ⅲ型(Sanfilippo)：

 

1．型别及酶缺陷(基因座位)：

 

1．ⅢA酶缺陷(基因座位)：硫酰胺酶；

 

2．ⅢB酶缺陷(基因座位)：α-N-乙酰已糖苷酶；

 

3．ⅢC酶缺陷(基因座位)：乙酰CoA-α-葡萄糖胺-N-乙酰转移酶；

 

4．ⅢD酶缺陷(基因座位)：N-乙酰葡萄糖胺-6-硫酸硫酸酯酶(12q14)；

 

2．尿排糖多糖成分：HS；

 

3．临床表现：面容丑陋，骨畸形较Ⅰ、Ⅱ型为轻，逐渐出现生长落后，神经系统功能迅速退变，严重智能落后，有肝脾大，关节僵直等；

 

（四）Ⅳ型(Morquio)：

 

1．型别及酶缺陷(基因座位)：

 

1．ⅣA酶缺陷(基因座位)：半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶(16q24.3)；

 

2．ⅣB；酶缺陷(基因座位)：β-半乳糖苷酶(3p21.3)；

 

2．尿排糖多糖成分：KS，CS；

 

3．临床表现：智能正常，身材矮小，关节松弛，骨畸形明显，面部发育不良，角膜混浊，耳聋，轻度肝脾增大；

 

（五）Ⅵ型(Maroteaux-Lamy)：

 

1．酶缺陷(基因座位)：芳香基硫酸酯酶(5q13-q14)；

 

2．尿排糖多糖成分：DS，HS；

 

3．临床表现：临床有两型，A型类似ⅠH型，但智能正常；B型无明显骨骼畸形；

 

（六）Ⅶ型(Sly)：

 

1．酶缺陷(基因座位)：β-葡萄糖醛酸酶(7q21.1-q22)；

 

2．尿排糖多糖成分：HS ，DS，CS；

 

3．临床表现：与ⅠH型相似，但智能轻度异常或正常；

 

诊断

 

（一）体格发育障碍：患儿大多在1周岁以后呈现生长落后、矮小身材；关节进行性畸变，脊柱后凸或侧凸，常见膝外翻、爪状手等改变。患儿头大，面容丑陋，前额和双颧突出，毛发多而发际低，眼裂小，眼距宽，鼻梁低平，鼻孔大，下颌较小，唇厚。

 

（二）智能障碍：患儿精神神经发育在1周岁后逐渐迟缓，但ⅠS型患儿大都智能正常。

 

（三）眼部病变：大部分患儿在1周岁左右即出现角膜混浊，角膜基质中的粘多糖以KS和DS为主，Ⅲ型酶缺陷无角膜病变。ⅠS型并可发生青光眼。

 

（四）其他：常见肝脾肿大、耳聋、心瓣膜损伤、动脉硬化等。随着病情进展，可发生肺功能不全、颈神经压迫症状和交通性脑积水等继发病变。

 

（五）骨骼X线检查：颅骨增大，蝶鞍浅长；脊柱后、侧凸；椎体呈楔形，胸、腰椎椎体前下缘呈鱼唇样前突；肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，呈飘带状；尺、桡骨粗短，掌骨基底变尖，指骨远端窄圆。

 

（六）尿液粘多糖检测：

 

1．甲苯胺蓝呈色法阳性是作为本病的筛查试验；

 

2．醋酸纤维薄膜电泳可区分尿中排出的粘多糖类型，以便协助分型；

 

3．氯化十六烷基铵代吡啶试验可见24小时尿粘多糖总量增高(正常为3～25mg)。

 

（七）细胞学检查：骨髓或周围血淋巴细胞用瑞氏或吉姆萨染色时，在胞质中可见到紫色深染颗粒(Reilly小体)，对诊断有辅助价值。

 

（八）酶学分析：采用外周血白细胞、血清或培养成纤维细胞进行酶学分析，各型MPS的确诊都应依据酶活性测定为准。

 

（九）基因诊断DNA分析粘多糖代谢的各种酶的编码基因突变类型。

 

具有上述第（一）～（七）项可临床诊断为本病，具有第（八）或第（九）可确诊本病并分型诊断。

 

科学诊断

 

根据病史临床表现、实验室检查和X线、CT磁共振、B超、产前检查等手段可确诊。

 

鉴别诊断

 

有时各型之间需要进行鉴别诊断主要依据患儿的临床特征与有关的酶学检查详见表2此外黏多糖增多症尚需与以下疾病进行鉴别：

 

1．多发性硫酸脂酶缺陷症本病的临床表现与黏多糖增多症有相似之处，但智力低下和神经系统症状较黏多糖增多症出现更快常类似于异染性白质萎缩症。患者常有肝肿大和固定的皮肤鱼鳞癣实验室检查无黏多糖尿及细胞酶缺乏。

 

2．全身性神经节脂苷沉积症(GML神经节脂苷病)兼有脂肪和黏多糖贮积病的临床特点。患儿在婴儿期即有严重的全身神经节脂苷沉积，智能发育迟缓，肌张力低下，肝脾肿大，半数以上的患者有皮肤黄斑和樱红点。

 

3．甘露糖苷增多症有精神运动发育迟缓，听觉丧失丑陋面容肝脾肿大，肌张力低下，轻度的多发性骨发育不良等。尿中有大量的甘露糖低聚糖，无黏多糖尿。

 

4．岩藻糖病患者面容丑陋，肝脾肿大，严重的精神、运动发育迟缓，多发性骨发育不良。尿中排泄含有低聚糖的岩藻糖，无黏多糖尿。

 

5．天门冬酰氨葡萄糖尿症容易与Hurler综合征及Hunter综合征相混淆。患儿出生时正常，逐渐出现宽鼻、塌鼻梁、鼻孔前屈、厚唇等丑陋面容，并有短颈，头颅不对称，脊柱侧凸，肝脾肿大，尿中含有大量的天门冬酰氨葡萄糖。